A los 3 años de edad, comenzó a recibir clases de piano de su madre, la cual había sido una gran virtuosa. Con 12 años ganó un concurso a nivel nacional, que le abriría las puertas para tocar con la Orquesta Sinfónica de Houston, y entrar en la prestigiosa Juilliard School, recibiendo lecciones de la mismísima Rosina Lhévinne.
Hubo un acontecimiento que marcaría toda su carrera, ganar con 23 años el Concurso Internacional Tchaikovsky en Moscú, en 1958 y en plena Guerra Fría entre la Unión Soviética y los Estados Unidos, hasta tal punto su interpretación fue prodigiosa, que el mismo presidente soviético Nikita Jrushchov, no tuvo más remedio que aceptar que le dieran el premio a un estadounidense, diciendo "¿es el mejor? entonces denle el premio".
Éste fue un hecho parecido al que años más tarde, en 1973, protagonizara el ajedrecista Bobby Fischer, cuando se hizo con el campeonato del mundo ante el ruso Borís Spaski.
Su concierto para piano nº 1 de Tchaikovsky, sería uno de los discos de música clásica más vendidos de la historia.
Actualmente sigue dando recitales, pero para un círculo limitado de oyentes.
Ha sido un pianista muy admirado por su riqueza en el fraseo, por sus cualidades técnicas, por la redondez de su sonido y por su exquisita elegancia en la interpretación. Se ceñía a la partitura con una fidelidad casi absoluta y sus versiones carecían de la más mínima licencia interpretativa.
En 1962 creó el Concurso Internacional de Piano Van Cliburn, un prestigioso galardón que se celebra cada cuatro años en Texas y del que han surgido importantes figuras, el último, celebrado en 2009, fue ganado por el pianista ciego japonés Nobuyuki Tsujii.
Tercer movimiento del concierto para piano y orquesta nº 1 de Tchaikovsky, en Moscú 1958
